La Leucodystrophie

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La Leucodystrophie fait partie des maladies lysosomales neurodégénératives. Elles ne sont pas toujours faciles à identifier (diagnostic). Ces pathologies se caractérisent par une atteinte de la substance blanche (leuco) du système nerveux (cerveau, moelle épinière et nerfs), dont la plus fréquente est l'adrénoleucodystrophie.

Très diverses dans leur expression et leur révélation (de l'enfance à l'âge adulte selon les maladies), elles entraînent le plus souvent des manifestations neurologiques progressives associées à une atteinte des fonctions supérieures, voir un polyhandicap sévère.

Origine, Incidence et prévalence


C'est une maladie génétique héréditaire à transmission autosomique récessif. En France, les leucodystrophies concernent 160 nouveau-nés sur les 720 000 qui naissent par an, soit 3 par semaine.

Génétique & Physiopathologie


La leucodystrophie métachromatique est une maladie neurodégénérative caractérisée par une accumulation de sulfatides (glycolipides sulfatés, particulièrement les sulfogalactosylcéramides ou sulfogalactocérébrosides). Cette accumulation se produit dans le système nerveux, mais aussi dans les reins.

La leucodystrophie métachromatique est due à une mutation du gène ARSA localisé sur le chromosome 22 (22q). Ce gène code pour l'arylsulfatase A, enzyme située dans le lysosome de la cellule et responsable de la dégradation des sulfatides, composant lipidique important de la myéline. A ce jour, plus de 115 mutations du gène ARSA ont été identifiées.

Le dysfonctionnement de l'enzyme ARSA se traduit par une accumulation des sulfatides dans le système nerveux central et périphérique qui est responsable de la démyélinisation. Le mécanisme précis conduisant à cette démyélinisation reste à élucider.

La forme infantile se caractérise par un déficit très important, voire une absence d'activité de l'arylsulfatase A. Dans la forme juvénile, le déficit enzymatique et l'excès en sulfatides sont moins importants mais toujours présents. Dans la forme adulte, en revanche, il existe une activité résiduelle de l'enzyme.

Dans de rares cas, des mutations du gène SAP-B, localisé sur le chromosome 10 (10q21-22), ont été décrites. Le SAP-B est l'activateur de l'enzyme nécessaire à la dégradation des sulfatides. Les mutations sont responsables d'une leucodystrophie métachromatique avec déficit en activateur, maladie dont le tableau clinique est celui d'une leucodystrophie métachromatique classique infantile ou juvénile. Dans ce cas, l'arylsulfatase A est normale, mais la surcharge en sulfatides est présente.

Age de diagnostic


Le diagnostic peut être difficile à établir et dépend de la forme de leucodystrophie concernée:
-l'adrénoleucodystrophie de l'adolescent ou de l'adulte apparaît entre 20 et 30 ans
-l'adrénoleucodystrophie de l'enfant apparaît avant l'âge de 10 ans.
-dans la plupart des autres types, la maladie apparaît entre les premiers mois de la naissance et 10 ans.

Symptômes


La leucodystrophie est une maladie dégénérative.
La leucodystrophie infantile tardive, qui est la forme la plus répandue, se manifeste d'abord par une démarche hésitante. Petit à petit les troubles moteurs s'aggravent : l'enfant leucodystrophique ne peut plus rester debout. Ses facultés intellectuelles régressent également. Généralement il ne peut plus parler. Les fonctions sensorielles sont aussi atteintes (surdité, impossibilité de l'alimenter…).

La leucodystrophie juvénile se manifeste d'abord par des troubles du comportement et une dégénérescence des capacités intellectuelles. Les troubles moteurs interviennent après et s'aggravent également. L'enfant ne peut plus marcher.

La forme adulte, qui est la plus rare, se caractérise par une détérioration mentale progressive (troubles de la personnalité, signes de démence…).

Les examens complémentaires


Grâce aux examens para cliniques complémentaires et plus particulièrement l'I.R.M. (imagerie par résonance magnétique nucléaire) on peut explorer le cerveau, permettant ainsi de mettre en évidence ces anomalies de la substance blanche.

Toute la difficulté réside à ne pas confondre d'autres maladies avec les leucodystrophies elle-même et du même coup de les éliminer.

En effet, il existe des anomalies de la substance blanche appelées leucoencéphalopathies dont la cause n'est pas génétique et dont l'origine est soit infectieuse soit circulatoire soit toxique soit inflammatoire.

Il existe de nombreuses variétés de Leucodystrophie dont les leucodystrophies indéterminées représentant environ la moitié des leucodystrophies en général.

Grâce à la présence de marqueurs on arrive dans certains cas à différencier les différents types de leucodystrophie entre-elles.

Le diagnostic d'une leucodystrophie en particulier, fait également appel à un ensemble de symptômes ainsi qu'aux résultats du scanner et de l'I.R.M. entre autres. Son évolution et la multiplication des examens permettent également de porter le diagnostic de leucodystrophies indéterminées.

Traitement


Aujourd'hui, seule la greffe de moelle osseuse peut être tentée. Pour être efficace, elle doit être effectuée avant l'apparition des premiers symptômes. Cette thérapie, très lourde et risquée, consiste à détruire la moelle osseuse du patient par chimiothérapie avant de lui injecter le "greffon" provenant d'un donneur. En raison de quasi impossibilité de trouver un donneur 100% compatible, les risques de rejet sont importants.

Au moins trois projets de recherche sont très prometteurs:
Le projet français de thérapie génique qui consiste à transfecter, à l'aide d'un vecteur adénovirus, le gène codant pour l'ARSA directement dans le cerveau du patient et de corriger ainsi le code génétique d'une partie des cellules nerveuses. Des essais sont prévus en 2007.

Le projet italien de thérapie génique lui, reprend la technique de la greffe de moelle, mais il utilise un greffon provenant du malade lui-même. Ce greffon reçoit, ex vivo, le gène codant pour l'ARSA à l'aide d'un vecteur lentivirus. Les premiers tests devraient intervenir en 2006/2007.

Le projet allemand et danois d'enzyme de substitution qui tente de remplacer celle qui est déficiente par une enzyme de synthèse. Des essais pourraient intervenir en 2006 et ce traitement pourrait s'appliquer à des patients déjà atteints.

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